Na minha opinião, para sistemas de informação Web com público bastante variado, não é interessante usar flash, especialmente se for apenas por questões de estilo. Isso para possibilitar que usuários com maiores dificuldades consigam ser "usuários" de fato. Se o sistema tem uma ferramenta ou outra em flash, para ajudar na prória interatividade, recomendo a criação de uma ferramenta correspondente sem flash, que possibilite a utilização por todos.
A questão do flash não impacta apenas para as pessoa com algum tipo de dificuldade de acessibilidade, mas também o público que não tem a versão adequada do flash ou então nem tem flash nenhum.
Para sites, acho que o principal fator é o público, como o Marcos citou. Porém, dependendo do tipo de informação que é mostrada, pode ser interessante possibilitar alternativas.
Em termos de layout com HTML e CSS, é possível criar coisas bonitas mantendo a acessibilidade. O que eu costumo fazer é acessar o sistema/site através de um navegador modo texto, procurando seguir a semântica do HTML. Se o acesso não é confuso, então parto para o CSS. Às vezes existem elementos do HTML que não queremos mostrar pros navegadores visuais, daí é só esconder com "display: none". Para imagens, sempre usar o atributo "alt" e, quando possível, usar o atributo "longdesc" também. Enfim, tem várias coisas relacionadas à acessibilidade.
Veja os links:
http://www.w3.org/TR/WCAG10/
http://www.w3.org/WAI/